Шизофренията е едно от най-големите предизвикателства за съвременната генетика. За разлика от заболяванията, свързани с една мутация, при шизофренията рискът се дължи на комбинация от множество генетични вариации, всяка с малък ефект върху различни мозъчни процеси.

Някои от тези вариации засягат развитието на нервната система, други влияят на обмена на сигнали между невроните, а трети са свързани с организацията на връзките между мозъчните клетки. Взаимодействието между тези фактори определя генетичната предразположеност към заболяването.

Ново изследване, публикувано в Nature Genetics, представя една от най-подробните картини на генетичната архитектура на шизофренията. Екипът идентифицира 766 гена, свързани със заболяването, от които 641 са новооткрити.

WIRED отбелязва, че основното постижение на изследването е, че учените не се ограничават само до генетични варианти, разположени близо до съответния ген. Изследователите разработват два модела, INGENE и MODULE, които отчитат и т.нар. trans-регулаторни ефекти. Това са случаи, при които генетичен вариант в един участък на генома влияе върху експресията на отдалечен ген, включително чрез взаимодействия в генни мрежи.

Традиционните транскриптомни асоциационни изследвания се фокусират основно върху cis ефекти, при които регулаторният вариант е разположен близо до гена. Новият подход включва и trans ефектите, което осигурява по-пълна представа за влиянието на генетичните варианти върху мозъчната функция. Това е ключово, тъй като голяма част от генетичните варианти, свързани с риска от шизофрения, се намират в некодиращи участъци на ДНК. Те не произвеждат протеини директно, но могат да влияят върху това кога, къде и в какво количество се активират определени гени.

Изследователите сравняват откритието с осветяването на цял квартал – докато досега са били видими само отделни „осветени къщи“ в генетичната карта, новият подход разкрива по-голяма част от мрежата и връзките между нейните елементи.

Британски учени откриват, че планариите реагират на психиатрични лекарства по сходен начин с бозайниците, което може да намали нуждата от експерименти с мишки и плъхове

Малки водни червеи могат да помогнат за откриването на нови терапии срещу шизофрения

Изследването обединява данни от няколко големи генетични и мозъчни набора. За анализа на връзката между генетичните варианти и шизофренията са използвани данни за 102 613 души от Psychiatric Genomics Consortium. Използвано е и РНК секвениране на проби от шест мозъчни области, получени след смъртта на стотици донори. Тези данни са послужили за изграждането и проверката на моделите за генна експресия.

След комбиниране на различните модели изследователите идентифицират 766 независими гена, статистически свързани с шизофренията. От тях 641 са нови транскриптомни асоциации, които не са били установени в предишни анализи. Резултатите показват, че генетичните фактори не са напълно независими, а могат да се обединяват в сложни мрежи, които регулират генната активност в различни мозъчни области.

WIRED представя изследването като пример за това как изчислителни модели, базирани на изкуствен интелект, могат да подпомогнат разчитането на сложни генетични зависимости. Самото изследване по-точно се определя като използване на предиктивни статистически и изчислителни модели, а не просто като „AI, който открива гени“.

Това разграничение е важно, тъй като учените не са предоставили на генеративен AI огромна база данни и не са го оставили самостоятелно да открие причините за заболяването, отбелязва изданието. Изследователите са разработили конкретни математически модели за анализ на генната експресия и взаимодействията между генетични варианти, след което са валидирали резултатите в независими набори от данни. В този смисъл технологията е по-близка до високоспециализиран машинен анализ на големи обеми биологични данни, отколкото до познатите на широката публика чатботове.

Нови проучвания хвърлят светлина върху ролята на микробите при болести като Алцхаймер и шизофрения.

Микросветът в нас: Могат ли гъбичките да променят поведението ни?

Резултатите потвърждават, че шизофренията не може да бъде обяснена с един ген или една мутация. По данни на Световната здравна организация (СЗО) около 23 милиона души по света живеят с шизофрения, или приблизително един на всеки 345 души. Заболяването променя възприятието за реалността и може да се прояви с халюцинации, налудничави идеи и дезорганизирано мислене. Често се наблюдават и проблеми с паметта, вниманието, решаването на задачи, социално отдръпване и намалена мотивация.

Генетичното предразположение е значим фактор, но фамилната история не гарантира развитие на заболяването. Шизофрения може да се появи и при хора без известна фамилна обремененост. Според СЗО заболяването няма една-единствена причина и се разглежда като резултат от взаимодействие между генетични фактори и фактори на средата.

Именно затова откриването на 641 нови гена не означава, че учените са открили „641 причини“ за шизофренията. По-скоро изследването добавя нови части към сложна система, в която гените си взаимодействат и влияят върху биологичните процеси в мозъка.

Стойността на изследването е в преминаването от списък с генетични варианти към по-цялостна представа за начина, по който те взаимодействат. Комбинираният подход е подобрил предсказването на генната експресия за 18 744 гена в изследваните мозъчни области. Анализът на шизофренията показва, че включването на далечни регулаторни взаимодействия разширява възможностите за откриване на гени, свързани с риска от заболяването.

Това не означава, че е открито лечение или че генетичният риск може да се предскаже надеждно за отделен човек. Изследването обаче е фундаментална стъпка към по-добро разбиране на биологията на шизофренията. Това може да се окаже изключително важно в дългосрочен план – колкото по-добре учените разбират кои гени участват в заболяването и как взаимодействат, толкова по-ясна става картината на механизмите, към които могат да се насочат бъдещите терапии.